التدخين يرتبط بالاكتئاب بشكل وثيق بسبب تأثير النيكوتين على كيمياء الدماغ. النيكوتين يؤثر على الناقلات العصبية مثل الدوبامين (المسؤول عن المتعة والرضا) والسيروتونين (الذي يساهم في تنظيم النوم والشهية والشعور بالسعادة)، بالإضافة إلى النورأدرينالين (المسؤول عن التعامل مع الإجهاد والتركيز).

في البداية، قد يبدو أن النيكوتين يُحفز إنتاج النورأدرينالين مما يمنح شعورًا مؤقتًا بتحسين القدرة على التعامل مع التوتر، لكنه مع الوقت يؤدي إلى إجهاد مزمن. زيادة النورأدرينالين الناتجة عن التدخين تُسبب تشنج الأوعية الدموية وارتفاع ضغط الدم، مما يؤدي إلى انخفاض تدفق الأكسجين إلى الدماغ. نتيجة لذلك، تزداد مشاعر القلق، واليأس، والعجز، وهي عوامل مرتبطة بالاكتئاب.

كما أن اضطراب النوم الناتج عن النيكوتين يُسهم في المشكلة. فالنيكوتين، كونه مادة منشطة، يؤثر على جودة النوم ويسبب الأرق، مما يؤدي إلى نقص الراحة وتراكم التعب، وهو عامل رئيسي في ظهور الاكتئاب.

بالإضافة إلى ذلك، انخفاض الأكسجين الذي يصل إلى الدماغ بسبب التدخين قد يزيد من خطر تدهور الوظائف الإدراكية وتطور الخرف مع مرور الوقت.